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cytotoxische Lymphozyten und die Apoptose
 
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Firelion



Anmeldungsdatum: 27.08.2009
Beiträge: 1878

BeitragVerfasst am: 27. Dez 2011 14:24    Titel: cytotoxische Lymphozyten und die Apoptose Antworten mit Zitat

Hi,

Cytotoxische Lymphozyten (T-Killerzellen) sind wichtig für den extrinisichen Weg der Apoptose zur Beseitigung virusinfizierter Zellen.
Dafür wird der direkte Kontakt zwischen Zielzelle und Killerzelle benötigt.
Dieser wird durch die MHC I Rezeptoren vermittelt.


Die T- Killerzelle hat zwei Wege die Apoptose herbeizuführen :
Einmal über Perforin und Granzyme und zweitens über den Fas- Pathway.
Die Zielzelle trägt den Fas- Rezeptor, während die Killerzelle den Fas- Liganden trägt. Wenn es zur Bindung des Fas- Liganden kommt, wird ein DISC (Death Inducing Signal Complex) gebildet und es kommt zur Aktivierung der Initiatorcaspasen durch Spaltung dieser. Dadurch wird die Caspasenkaskade aktiviert und die Apoptose eingeleitet.


Verstzeh ich das richtig, dass diese Mechaniamen durch die Bindung an den MHC Rezeptor in gang gesetzt werden ?


LG Firelion

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jörg



Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2107
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BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 11:42    Titel: Antworten mit Zitat

Habt ihr das wirklich "MHC-Rezeptor" genannt?

Ich würde da den T-Zellrezeptor erwähnen (Erkennen des MHC-gebundenen Peptides) und den CD8-Korezeptor (Erkennen von MHC I-Domänen).
Die Bezeichnung MHC-Rezeptor wäre mir neu.

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Firelion



Anmeldungsdatum: 27.08.2009
Beiträge: 1878

BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 12:19    Titel: Antworten mit Zitat

Oh Danke. Vielleicht ist T- Zellrezeptor akkurater.
Das ist der CD Rezeptor oder ?

Aber diese Erkennung ,,markiert" dann die Zelle für den Tod, da dann die beschriebenen Mechanismen greifen können, oder ?

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jörg



Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2107
Wohnort: Bückeburg

BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 12:27    Titel: Antworten mit Zitat

Firelion hat Folgendes geschrieben:

Das ist der CD Rezeptor oder ?


Nee, CD8 ist ein Korezeptor, der den MHC I-Komplex erkennt. Der T-Zellrezeptor ist ein Rezeptor, der einem Antikörper ähnelt und die Erkennung des Oligopeptides (Bestandteil eines zellfremden Antigens, z.B. eines viralen) vornimmt, welches auf MHC I exprimiert wird.

Firelion hat Folgendes geschrieben:
Aber diese Erkennung ,,markiert" dann die Zelle für den Tod, da dann die beschriebenen Mechanismen greifen können, oder ?


Ungünstig formuliert, aber im Prinzip richtig. Die CD8+ T-Zelle "tötet" die Zielzelle direkt.

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Firelion



Anmeldungsdatum: 27.08.2009
Beiträge: 1878

BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 12:34    Titel: Antworten mit Zitat

Ah danke.
T-Zellrezeptor (CD3) ist also dafür zuständig zu gucken was gebunden ist) und CD 8 und CD4 (für T- Helferzellen) erkennen überhaupt erst den Komplex.

Normalerweise (hoffentlich) sollten die nicht an gesunde Körperzelen binden können, da die Bindung vo cytotoxischen T-Lymphozyten, dann auch zur Bindung des Fas Liganden führt.

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Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2107
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BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 15:33    Titel: Antworten mit Zitat

Sowohl der T-Zellrezeptor (TCR) als auch CD3 gehören zur Familie der Immunglobuline und sind miteinander assoziiert. An der Erkennung des MHC I- assoziierten Antigen-Epitops sind jedoch beide beteiligt. Dennoch bezeichnen TCR und CD3 nicht dasselbe.
Erkennt also der TCR-CD3-Komplex ein Antigen, kommt es daraufhin zur Wechselwirkung von CD8 und dem MHC I-Komplex. Erst damit wird die CD8+ T-Zelle aktiviert.

MHC I wird von allen Körperzellen exprimiert und es werden Fragmente zelleigener Proteine darauf präsentiert. Die CD8+ T-Zellen jedoch werden derart selektioniert, dass diejenigen, die zelleigene Proteine erkennen, absterben. So erkennen die zytotoxischen T-Zellen, die diesen Selektionsprozess überlebt haben, im Idealfall nur körperfremde Epitope. Exprimiert eine Zelle nun körperfremde Proteine, so exprimiert sie auch Bestandteile dieser Proteine auf MHC I und wird darüber von den CD8+ T-Zellen "angegriffen".

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Firelion



Anmeldungsdatum: 27.08.2009
Beiträge: 1878

BeitragVerfasst am: 28. Dez 2011 15:45    Titel: Antworten mit Zitat

Ah danke smile
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Firelion



Anmeldungsdatum: 27.08.2009
Beiträge: 1878

BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 11:39    Titel: Antworten mit Zitat

Ich habe im Moment ein Problem mit dem TNF Alpha Pathway.

Mir ist klar, dass TNF alpha ähnlich wirkt, wie Fas also zur Apoptose führen kann. Andererseits führt TNF alpha zur aktivierung von Nfkappa B und dieses zur Synthese von antiapoptotischen Faktoren führt also zum Überlebern der Zelle.
Die Effekte heben sich dann auf ? Was nützt dieser futile circle ?Bewirkt der, dass nicht wahllos Zellen in die Apoptose gehen, da hier keine Selektion durch Bindung der cytotoxischen Lymphozyten erfolgt ?
Oder ist die Möglichkeit der Apoptose nur ein Nebenprodukt und nicht Sinnund Zweck der ganzen Aktion ?

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Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2107
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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 13:29    Titel: Antworten mit Zitat

Apoptoseinduktion erfolgt soviel ich weiss bei Abwesenheit von TRAF.
Dann werden Kaspasen aktiviert. Aber auch über NFkB kann in einigen Fällen Apoptose induziert werden (weiss jetzt nicht mehr genau, wovon das abhängig ist).
Nützlich ist diese "Dualität" bei Limitierungen von Entzündungsreaktionen. Die Inflammation soll ja nicht für immer ablaufen, sondern räumlich und zeitlich begrenzt sein, abhängig von der Entzündungssituation. Da kommt ein komplexes und noch nicht in seiner Vollständigkeit verstandenes Zusammenspiel verschiedener Zytokine mit ins Spiel, die gegenseitig ihre Signaltransduktion beeinflussen (z.B. über Expression von TRAF).

Besteht diese "Kontrolle" nicht und TNFa (und andere) kann kontinuierlich und systemisch seine proinflammatorische Wirkung entfalten, so wäre ein Schock die Konsequenz, wie er bei generalisierten bakteriellen Infektionen (auch bei Allergien vom TypI, denn Mastzellen enthalten in ihren Granula auch TNFa, obwohl hier die Reaktion auf Histamin dominiert) auftritt.
TNFa hat dabei eine wichtige Funktion bei der lokalen Limitierung der Infektion. Blockiert man z.B. TNFa und inokuliert dann an einer bestimmten Stelle des Körpers Bakterien, so werden diese im Blutstrom mitgeschwemmt und sind systemisch nachweisbar, das Schockgeschehen im Zuge sieser Sepsis ist jedoch gemildert. TNFa wirkt auf so viele Zellen, dass sie heir nicht alle aufzuzählen sind, doch neben den Immunzellen gehören die Wirkung auf endotheliale Zellen, das Auslösen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie, Leukozytenmigration, lokale Begrenzung der Infektion und Induktion von Fieber u.a. zu den wichtigsten.
Lokal wirkt TNFa also protektiv, systemisch eher fatal. Bei Funktionsunfähigkeit von TNFa (es gibt da eine Rezeptormutation, den Krankheitsnamen hab ich vergessen) ist man also resistent gegen ein septisches Schockgeschehen, kann aber Infektionen auch nicht lokal begrenzt halten.

Zurück zum "Sinn" der Dualität des Signalweges:
Wenn die Infektion terminiert wird, müssen die CD8-T-Zellen zugrunde gehen, da sie nicht mehr benötigt werden. Wie an anderer Stelle bereits besprochen, ist der Fas-Ligand und der Fas-Rezeptor hieran beteiligt. Der Fas-Ligand gehört auch zu der familie der TNF und der Fas-Rezeptor zur familie der TNF-Rezeptoren. Zur Termination der Infektion wird nun, vereinfacht gesagt, TRAF in den Lymphozyten unterexprimiert, was bedeutet, dass sie auf TNFa mit Apoptose reagieren.

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Anmeldungsdatum: 27.08.2009
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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 13:50    Titel: Antworten mit Zitat

Ah Danke smile
Das mit den TRAF war mir nicht klar.
Also habe ich das mit dem Ende der Immunantwort richtig verstanden:
Das TRAF ist soetwas wie ein ,, survival Factor". Irgendwie merken die CD8 Zellen, dass die Immunamtwort aufhören soll (vermutlIih duirch andere Gewebshormone ? ) und gehen dann in die Apoptose ?

An der Sepsis ist unter anderem auch NfKappaB Schlud oder ? Da dieses die Ausschüttung von Cytokinen und Mediatitoren anregt die alles weiter anheizen und wie eine Allergie nicht geplasmtz sonderm übertrieben ?

So wie ich das jetzt verstehe gibt es bei Infektionserkrankungen zwei Worst Case Secenarios:

1. Die Pathogene si/Gefahr sind/ist zwar lokal begrenzt, aber das Immunsystem reagiert über und führt eventuell zum Tod ?
Oder die Pathogene sind im Blut und die Mastzellen reagieren überall wodurch die Immunantwort alles überall kuirz und klein hackt?
2. Das Immunsystem kann nicht dfunktionieren, die Keime verteilen sich überall und führen eventuell durch Schädigung der Zellen zum Tod ?

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Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2107
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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 14:18    Titel: Antworten mit Zitat

Firelion hat Folgendes geschrieben:

Das TRAF ist soetwas wie ein ,, survival Factor".


Wenn du so möchtest...
Es ist ein "second messanger", der das "Überlebens- und Proliferationssignal" intrazellulär transduziert. Er steht am Beginn der NFkB-Kaskade.


Firelion hat Folgendes geschrieben:
Irgendwie merken die CD8 Zellen, dass die Immunamtwort aufhören soll (vermutlIih duirch andere Gewebshormone ? ) und gehen dann in die Apoptose ?


Jap.

Firelion hat Folgendes geschrieben:
An der Sepsis ist unter anderem auch NfKappaB Schlud oder ? Da dieses die Ausschüttung von Cytokinen und Mediatitoren anregt die alles weiter anheizen und wie eine Allergie nicht geplasmtz sonderm übertrieben ?


Letztendlich ja.


Firelion hat Folgendes geschrieben:
1. Die Pathogene si/Gefahr sind/ist zwar lokal begrenzt, aber das Immunsystem reagiert über und führt eventuell zum Tod ?
Oder die Pathogene sind im Blut und die Mastzellen reagieren überall wodurch die Immunantwort alles überall kuirz und klein hackt?


Hier ist noch ein Denkfehler. Wenn TNFa systemisch von Leber und Milz sezerniert wird ist das auch ein Zeichen einer systemischen Infektion, sonst passiert das bei einem Gesunden nicht.
Ferner sind an dem bakteriell induzierten septischen Schockgeschehen die Mastzellen eigentlich nicht beteiligt. TNFa macht auch eine Vasodilatation und induziert einen septischen Schock. Die Mastzellen schütten nur auch TNFa neben Histamin aus, sind aber keinesfalls die einzigen Zellen, die dies tun. Beim septischen Schock kommt das TNFa aus den Makrophagen der Milz und der Leber.

Ich habe dir noch einmal ein Bild über die Wirkungen von TNFa aus dem Janeway angehängt.

TNFa spielt übrigens auch bei vielen Autoimmunerkrankungen eine Rolle...



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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 14:38    Titel: Antworten mit Zitat

Cool- Also spielt die Leber auch eine Rolle beim Bekämpfen von Patogenen.

Also normalerweise wird TNF alpha nur lokal von demolierten Zellen (z.B. nach Verletzung) gebildet und es kommt dann zur Synthese von Akutphase Proteine, Vasokonsrtriktion, Blutgerinnung, Peemeabiltät etc um eventuell eingedrunge Keime dort zu halten und abzutöten.
Misslingt dies und die Pathogene gelangen ins Blut , gelgangen diese auch zur Milz und werden dort von den Lymphozyten erkannt. Ähnliches in der Leber (ich wusste gar net, dass da Lymphozyten zu finden sind) . Die geben dann auch Cytokine alös letzten Abwehrversuch ins Blut.
Und dieses Zuviel an TNF, kann wenn man nicht aufpasst, dann zur Sepsis und zum Multiorganversagen führen ?

Ist, dass der Grund für präventative Antibiotika Gabe, dass bei schwerstkranken zu verhindern, wenn zu Befürchten ist das Keime nicht lokal begrenzt werden könnte ?

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Anmeldungsdatum: 12.12.2010
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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 15:09    Titel: Antworten mit Zitat

Firelion hat Folgendes geschrieben:
Cool- Also spielt die Leber auch eine Rolle beim Bekämpfen von Patogenen.


Stichwort: "Akute-Phase-Reaktion"

Firelion hat Folgendes geschrieben:
Also normalerweise wird TNF alpha nur lokal von demolierten Zellen (z.B. nach Verletzung) gebildet


Vor allem von Makrophagen.

Firelion hat Folgendes geschrieben:
kommt dann zur Synthese von Akutphase Proteine, Vasokonsrtriktion, Blutgerinnung, Peemeabiltät etc


Vasokonstriktion nur der Venolen, die Arteriolen sind nur ganz kurz kontrahiert, gehen dann aber wieder auf, damit die Abwehrzellen ins infizierte Terrain eindringen können.
TNFa macht systemisch eher eine Vasodilatation (Schock).

Firelion hat Folgendes geschrieben:
Ähnliches in der Leber (ich wusste gar net, dass da Lymphozyten zu finden sind) .


Sind auch eher nicht. Es sind wieder die Makrophagen.


Firelion hat Folgendes geschrieben:
Und dieses Zuviel an TNF, kann wenn man nicht aufpasst, dann zur Sepsis und zum Multiorganversagen führen ?


Genau.
Über verschiedene Wege. Ein bedeutender ist die intravasale Koagulopathie.

Firelion hat Folgendes geschrieben:
Ist, dass der Grund für präventative Antibiotika Gabe, dass bei schwerstkranken zu verhindern, wenn zu Befürchten ist das Keime nicht lokal begrenzt werden könnte ?


Das kann durchaus ein Grund für eine präventive Antibiotikatherapie sein.
Andere Gründe wären, dass die Keime direkt ins Blut gelangen (z.B. während Operationen).

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Anmeldungsdatum: 27.08.2009
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BeitragVerfasst am: 05. Jan 2012 15:43    Titel: Antworten mit Zitat

Ah Danke smile
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