Übersicht Tumorgenetik

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Hi,

hier eine kleine Zusammenfassung zur Tumorgenetik.
Teil 1:

Protoonkogene & Onkogene
Protoonkogene werden nach einer gain of function Mutation zu Onkogenen und sind förderlich für die Tumorigenese. Zu den Onkogenen zählen verschiedene Wachstumsafaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Anti-apoptotische Faktoren und Transkriptionsfaktoren. Beispiele sind E6 und E7, myc, ras und Her 2.

Tumorsupressorgene
Tumorsupressorgene wirken der Tumorigenese entgegen. Loss of function mutations in Tumorsupressorgenen können zur Tumorigenese führen. Verschiedene Zellzyklus regulierende Faktoren, DNA- Reperaturproteine, Transkriptionsfaktoren und Pro apoptotische Proteine wirken als Tumorsupressorgene. Beispiele sind p53, Rb, APC, BRCA 1 und BRCA 2.

hereditäre Tumoren
Vererbte Mutationen in Tumorsupressorgenen führt autosomal dominant zum erhöhten Risiko für Tumore. Beispiele: Li- Fraumenisyndrom; FAP, Retinoblastom und Brustkrebs.

Knudsons Two Hit Hypothesis
Knudsons two hit hypothesis wurde am Beispiel des Retinoblastoms entwickelt und besagt, dass beide Allele eines Tumorsupressorgens mutiert sein müssen um zur Tumorentstehung beizutragen. Dies ist für die meisten, aber nicht alle Tumorsupressorgene der Fall.

p53
p53 wird normalerweise durch mdm 2 zur Proteolyse markiert und daher abgebaut. Bei einem Schaden an der DNA wird mdm 2 phosphoryliert und damit inaktiviert (ATM und ATR) und p53 akkumuliert. p53 wirkt als Transkriptionsfaktor und führt zur Expression von p21 (Zellzyklusarrest), DNA Reperaturgenen und pro apoptotischen Faktoren. In einem Großteil der Tumoren ist entweder p53 mutiert oder ein in dem Pathway eingebundenes Protein.

APC
APC ist häufig beim Colorektalenkarzinom mutiert und hält in der Zelle den Transkriptionsfaktor ß-catenin inaktiv.Es spielt somit für den pro- proliferativen wnt Pathway und den PI3K/Akt Pathway eine Rolle. APC ist bei Patentien mit FAP mutiert.

Rb

Das Rb Protein hält normalerweise den Transkriptionsfaktor E2F, der für den G1/S Übergang wichtig ist inaktiv. Mutationen des Rb Proteins führen häufig zu Retinoblastomen.

BRCA 1 und BRCA 2
BRCA 1 und BRCA 2 sind DNA Reparaturgene und an der HR von Doppelstrangbrüchen beteilgt. BRCA 1 und 2 sind häufig bei Brusttumoren mutiert.

Stimmt das soweit? Fehlt etwas wichtiges (Onkogene werden noch ergänzt)?

LG und Danke
Firelion

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Soweit ist das alles richtig, nur entsteht durch die folgenden beiden Aussagen ein Widerspruch:

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ah danke

Ich hsbe mich unklar ausgedrückt. Der Tumor selbst wird rezessiv vererbt, die Neigung dazu dominant. Danke für den Hinweis.

Wie oft es dann tatsächlich zum Tumor und wo im Körper (z.B. Rb und BRCA spielen ja überall eine Rolle) hängt dann auch von der Mitodserate des Gewebes ab oder? Das Darmepithel wird sehr oft erneuert und deswegen, beträbgt die Penetranz bei FAP fast 100%, oder? Während bei BRCA1 Mutationen das Risiko bei 80% liegt?

Natürlich müssen noch weitere Mutationen dazu kommen, bevor ein Tumor entsteht, aber Defekte in der DNA Damage Repair, im Apoptoseprogramm oder eine geisteigerte Proliferaton erhöhen auch die Mutationsrate, sodass sich weitere für den Tumor günstige Mutationen anhäufen können.

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Teil 2:

E6
virales Onkogen der onkogenen HPV (z.b Typ 16 und 18) das p53 zum proteasomalen Abbau markiert und somit zur Inhibition der Apoptose führt. E6 ist mit cervicalen Carcinomen assoziert.

E7
virales Onkogen der onkogenen HPV (z.B. Typ 16 und 18) das Rb zum proteasomalen Abbau markiert und somit die Regulation des Transkriptionsfaktors E2F und den G1/S Phase Übergang stört. E7 ist assoziert mit cervicalen Carcinomen.

ras

Ras ist eine monomere GTPase die eine Rolle im mitogenen signaling spielt. Ras ist wichtig für den MAP- Kinaseweg, den PI3K Weg und beeinflusst Rhokinasen. Ras ist in vielen Tumoren überexprimiert oder konstitutiv aktiv und spielt über die verschiedenen Signalwege nicht nur eine Rolle in der Tumorigenese sondern auch der Metastasierung ( Mobilität vermittelt durch Ral A und Ral B signaling)

Myc

Myc ist ein Transkriptionsfaktor und wird von Proliferationsfördernden Signalwegen wie den Mapkinaseweg oder wnt signaling aktiviert. Myc ist an der Entstehung vieler Tumore wie Lymphome beteiligt. Meist ist nicht myc selbst mutiert sondern eine Überexpression ein Auslöser für die verstärkte Proliferation.Dies geschieht meist durch die Translokation des auf Chromosom 8 liegenden Gens hinter den Promotor für Antikörper (Chromosom 2, 14 oder 22). Verwandte Transkriptionsfaktoren des myc (c myc) sind das virale v-myc und das n- myc. Letzteres spielt eine Rolle in der Entstehung von Neuroblastomen.

Her2 /Neu/ Erb2
Her2 ist ein Rezeptor für EGF und oft bei Brustkrebs mutiert. Mutationen in Her2 oder Überexpression führt zur Deregulation mitogener Signalwege ( MAP Kinase pathway, PI3K Pathway, Gq Protein vermitteltes Signaling). Her2 ist eine wichtige Zielstruktur für Targeted therapy.

bcr- abl
Abl ist eine Tyrosinkinase die durch Translokation vom Chromosom 14 auf das Chromosom 22 zum Fusionsprotein bcr-abl führt. Diese Translokation hat zur Folge das Abl konstitutiv aktiv ist. Die Translokation und das durch entstehende veränderte Chromosom (Philadelphiachromosom) sind charakteristisch für die chronisch myeloische Leukämie (CML). Bcr-abl ist ein wichtiges Ziel für die targeted therapy.

bcl 6

Bcl 6 spielt eine Rolle in der Reifung aktivierter B- Zellen (Keimzentrumsreaktion). Mutationen von Bcl 6 sind mit Lymphomen assoziert. Bcl 6 hemmt die Transkription diverser Gene.

E2F

E2F ist ein Transkriptionsfaktor der für den G1/S Phaseübergang wichtig ist. Aktivierung von E2f markiert den restriction point in der Mitose. Eine Überexpression begünstigt die Entstehung von Tumoren, aber ab einem bestimmten Level wirkt E2F proapoptotisch. E2F kann also sowohl als Onkogen als auch Tumorsupressorgen wirken.

Mutationen in Protokonkogenen

Protokonkogene können durch diverse Mechanismen zu Onkogenen werden. Beispiele hierfür ist autokrines/parakrines Signaling durch Überexpression oder Expression normalerweise nicht exprimierter Wachstumsfaktoren bzw Rezeptoren oder Mutationen (Punktmutationen oder Deletionen) in Wachstumsfaktorrezeptoren, Kinasen oder Transkriptionsfaktoren, die zu einer konstituitiven Aktivität dieser führen.
Überexpression kann durch Amplifikation des Genes, Integration eines viralen Promotors oder Translokation hinter einen anderen Promotor erfolgen (oft den eines Ig Genes).

Mutationen in Tumorsupressorgenen

Tumorsupressorgene können durch mehrere Mechanismen inaktiviert werden. Beispiele hierfür sind die Deletion eines Allels oder Mutationen in diesem oder seinem Promotor. Auch epigentisches Silencing durch Methylierung eines Promotors spielen eine Rolle. Viren können Tumorsupressorgene negativ beeinflussen indem sie entweder virale Proteine wie E6 oder E7 in die Zelle bringen, oder durch Integration viraler DNA das Tumorsupressorgen "zerstören".