NMDA Rezeptoren und Epilepsie

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Hi,

Glutamat ist im ZNS ein erregender Transmitter der an drei Arten von Rezeptoren bindet: metabotrope und die ionotropen AMPA und NMDA Rezeptoren.
Letztere sind normalerweise durch ein oder zwei Mg2+- Ionen verstopft und öffnen sich erst nach Vordepolarisation z.B. durch die AMPA Rezeptoren. Wenn sie sich öffnen ist allerdings die Dauer des EPSP länger und Amplitude größer.

Epilepsie kommtoft durch Störung der inhibitorischen Synapsen zustande.
Dadurch wird es wahrscheinlicher, dass die NMDA Rezeptorkanäle offen sind und daurch ein längeres und stärkeres EPSP ausgelöst wird was wiederum zu Salven von APs führen kann.

Durch die NMDA Kanäle können neben Na+ auch Ca2+ in das Neuron hinein. Dies kann dazuführen das Ca+ gesteuerte K+ Kanäle geöffnet werden und durch den Ausstrom von K+ die Membran hyperpolarisiert und länger nicht erregbsr ist.

Stimmt das soweit? Könnte man dann theoretisch so einen Anfall unterbrechen, wenn man die NMDA Rezeptoren blockt? Ist die Hyperpolarisation der Grund warum es nach den Anfällen teilweise zur Müdigkeit oder Bewusstlosigkeit kommt?

LG und Danke Firelion

Fexx · Anmeldungsdatum: 05.11.2011 Beiträge: 279

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Zur Langzeitpotenzierung: Laut meinen Physiologiebüchern (da dazu jetzt nicht so wahnsinnig viel trotz Standartwerk steht, nehme ich an, dass das noch neu ist) spielen die im Hippocampus dafür eine Rolle und das man so ein Modell fürs Gedächtnis habe (Schmidt, Schaible).

Stimmt, an die anderen Rezeptoren habe ich jetzt nicht gedacht. Andererseits wäre vielleicht auch eine Linderung schon nicht schlecht. Wenn ich das richtig verstanden habe ist aber bei einem Anfall die Rolle der AMPA Rezeptoren eher gering, da die Potenziale dieser Rezeptoren kürzer sind und das potentierte Potenzial vorwiegend durch die NMDA- Rezeptoren zustande kommen, und die anders als die AMPA Kanäle auch Ca+ reinlassen. Aber ich finde dazu leider weder im Schmidt, Schaible noch im Schmidt, Lang, Heckmann wirklich viel.

Fexx · Anmeldungsdatum: 05.11.2011 Beiträge: 279

Hm, offenbar ist die der offene NMDA assoziierte Ionenkanal Vorraussetzung für den plastischen Lernvorgang, wie z.B. Verbreiterung der Synapse.

Ich lese aber gerade, dass erhöte Ausschüttung von Glutamat ab einer bestimmten Konzentration zur Zerstörung der Neurone führt (mir war das neu). Wenn man also die Bereiche außerhalb des Hippocampus betrachtet, so gilt es, relativ schnell einzugreifen wenn jemand unter Epilepsie leidet, da ansonsten ein unwiederrufliches Neuronensterben einsetzt. Ich frage mich nur, ob die Anfälle in dem Fall nicht irgendwann schwächer werden müssten (und nicht stärker, wie oben vermutet), da es schlicht an Neuronen mangelt...

Andererseits muss ein epileptischer Anfall ja gar nicht von erhöter Transmitterausschüttung herrühen, offenbar führt auch ein Mangel antagonistischer ( bzw. hemmender) Receptoren ebenfalls zu der entsprechenden Übererregung und damit letztlich zum Anfall.
In diesem Fall dürften die Anfälle mit der Zeit also doch stärker werden (Lernvorgang), nehme ich an.

Die beste Lösung wäre also vermutlich, die Bildung der antonistischen Receptoren herbeizuführen - leider ist das aber wohl noch nicht möglich.
Wenn man die NMDA-Receptoren blockierte, so würde das entsprechende Mittel wohl in sämtliche Bereiche des Nervensystems gelangen und müsste entsprechend hoch dosiert sein, um auch bei den betroffenen Nervenbahnen Wirkung zu zeigen. Das täte es aber dann auch in allen anderen Bereichen und das stelle ich mir für den Patienten fast gefährlicher vor als den Anfall selbst.

(Das sind natürlich nur Vermutungen.)

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ich weiß nicht, ob der Mechanismus dahinter stimmt, aber ich könnte mir vorstellen, dass das zu viel an Ca2+ und Na+ Einstrom beri zuviel Glutamat die Neurone zum sterben bringt. Ein Dozent hat gesagt, dass das gefährlichste was es füreine Zelle gibt zu viel Natrium intracellulär sei, weil das viel Wasser mit sich bringt. Die Hemmung der Na+/K AtPase führt bei Zellen wohl zum platzen und diese Pumpe wird auf allen Zellen expriimiert und frisst 70% unserers Energieverbrauchs. Sogar die Transmitter werden mit Na+ im Symport wieder aufgenommen. Vielleicht bewirtkt ein zuviel an Glutamat, zu viele offene Kanäle, zu viel Kationeneinstrom, der nicht mehr durch Pumpen ausgeglichen werden kann und damit zu viel Wassereinstrom. Ist aber nur eine Vermutung.

Ich könnte mir vorstellen, dass Neuronensterben im falschen Bereich relativ schnell zum versterben des Betroffenen führt. Aber die Physiologiebücher sagen darüber wenig nur das NMDA eine wichtige Rolle spielt.

Ich weiß nicht, ob die Hemmung direkt an der erregenden Synapse ansetzt, aber ich könnte mir vorstellen, dass ein Wegfall der Hemmung (soll bei Hypoxie besonders leicht auftreten) zu einer stärkeren Erregung der erregenden Synapse und damit zu einem längeren EPSP führen, dass dann durch eine Salve von APs für den Rest sorgt.

Für die hemmenden Rezeptoren brauchst du auch Neurone, die die hemmenden Transmitter synthetisieren. Und wenn die jetzt weg sind,und damit der Transmitter wegfällt, hilft vermutlich auch kein Rezeptor.

Aber auch nur Vermutungen.

EDIT:

http://www.epilepsie-netz.de/

Wenn ich mir die dort aufgezählten Wirkstoffe so ansehe, besteht dier Therapie darin die Hemmung zu verstärken z.B, bei Benzoediazipinen über GABA Rezeptoren bzw Kationen- Kanäle zu blocken. Leider wird sich wohl z.B. bei GABA dann auch die Wirkung auf das gesamte Gehirn erstrecken also Müdigkeit etc.

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ah Danke

Also ist in dem Falle nicht die Tatsache schlimm, dass da zuviele Elektrolyte reinflutschen, sondern dass es ausgerechnet Ca2+ ist?
Ca2+ scheint ja viele Prozesse in Gang setzen zu können ( z.B. auch die Blutgerinnung als Faktor IV).

Wenn ich dich richtige verstehe ist es zunächst einmal egal was passiert hauptsache Ca2+ strömt unkontrolliert ein. Dies kann dann auch passieren, wenn die Zelle kaputt geht wegen Hypoxie oder Verletzung ? Ich meine gehört zu haben, dass die blosse Berührung des Gehirnes schon zu einer Epilepsie führen kann. Kann der Calciumeinstrom, der das ganze übel auslöst auch eine Art Antwort auf " Ärgern" z.B. durch Druck (Hirntumor, Gehirnblutung) des Gehirns sein ?
Zentralstimulierende Pharmaka bzw Drogen wie Amphetamine können durch Liganden gesteuerte Kanäle da auch mit spielen, oder ?

Und immer spielt da Ca2+ mit rein ? Dann scheint Ca2+ auf neuronaler Ebene viel wirksamer zu sein als Na+.

Fexx · Anmeldungsdatum: 05.11.2011 Beiträge: 279

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ich meinte, dass die wenn das in bestimmten Hirnregionen passiert vielleicht schneller versterben als das ein Lerneffekt einsetzen kann.

Wenn man Rezeptoren manipulieren will und es unterschiedliche Typen gibt, kann manchma nur ein Subtyp manipulieren und damit regional begrent etwas erreichen z.B. nur nikotinische cholinerge Rezeptoren blocken. Aber das dürfte hier nicht funktionieren.

Generell schade ist es, dass viele molekulare Mechanismen erst in neurer Zeit entdeckt wurrden und daher auch neuere ansonsten gute Bücher wenig bis gar nichts dazu sagen. Die Bücher hinken immer etwas hinterher.

Ob die Neurone andere Expresionsmuster während eines Anfalles zeigen weiß ich nicht. Wenn das nicht schon vorbereitet in Vesikeln ist und wie bei Aquaporine nur noch in die Membran integriert werden müsste, dürfte die Regulation der Proteinbiosynthese aber zu langsam sein. Bis so ein Hormon z.B. die Expression verändert können Stunden vergehen. Aber da es soweit ich weiß auch heriditäre Epilepsien gibt, könnten vielleicht dauerhaft Epilepsiemarker expressiert werden , die man dann vielleicht zur Prävention von Anfällen nutzen. Aber , ob es die gibt bzw. ob man die schon gefunden hat weiß ich nicht.

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Fexx · Anmeldungsdatum: 05.11.2011 Beiträge: 279

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Ja, tun sie, aber vor allem, wenn sie strukturell geschädigt sind ---> Glianarbe nacht Trauma zum Beispiel.

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

@ Fexx: Gliazellen sind auch wichtig für die Synapse, da sie viel Transmitter aufnehmen (z.B. Glutamat) und so einen " spill-over" verhindern und die Wirkung des Transmitters beschränken.

@ Jörg: Können deswegen Glianarben das entstehen von Epilepsien begünstigen, weril z.B. etwas Transmitter rüberleckt oder zu wenig wieder ,, aufgesaugt" wird?

Zum ER Stress: Bei Hypoxie sollte die Zelle über freigesetztes Ca2+ in die Apoptose gehen durch Aktivierung der Caspasen. Wenn das funktioniert gehen zuerst hemmende Interneurone zu grunde (warum eigentlich die ?) und ein EPSP das sonst vielleicht neutralisiert würde hat die Chance ein AP auszulösen. Wird die Epilepsie so durch Verletzung/Hypoxie gefördert?

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ich hätte jetzt gedacht, dass eine Glianarbe aus kaputten/ funktionslosen Gliazellen oder Bingegewebe gebildet wird, wenn Gliazellen bzw Neurone absterben und dass die Gliazellen, dadurch in ihrer Funktion für die Synapse gestört sind und nicht mehr den overspill des Tranamitters verhindern können.

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Eine Glianarbe besteht aus Gliazellen -genauer: Astrozyten- nach Neuronenuntergang. Da - wie du richtigerweise gesagt hast- durch z.B. Hypoxie zunächst die inhibitorischen Neurone zugrunde gehen (die sind irgendwie Sauerstoffsensitiver), fällt also v.a. die GABAerge Hemmung weg, womit die exzitatorischen Axone/Neurone überwiegen (v.a. glutamaterge). Die Zellen können das nun nicht kompensieren und entladen spontan.
Kurz: Zusammenbruch der Hemmung in der Umgebung eines hyperaktiven epileptogenen Fokus (meistens im Temporallappen, aber auch andere Foci sind möglich) ---> spontan-synchrone, dekompensierte Entladungen.

Das ist der Pathomechanismus für Epilepsien, die von einem Fokus ausgehen. Bei den sog. primär generalisierten Epilepsien verhält es sich etwas anders und die Pathogenese ist vielfältiger (von Mikrozirkulationsstörungen und metabolischen Ereignissen bis hin zu idiopathischen Sklerosen) und oft ungeklärt. Sie entspringen meist thalamokortikalen Erregungskreisen und können weit entfernte Areale erreichen und dort eine erneute Hyperaktivität auslösen. Das kann bis zu einem anhaltenden status epilepticus gehen.
Charakteristisch im Verlauf ist aber auch hier ein Zusammenbruch der hemmenden Aktivität, die im Anfallsverlauf intermittierend zurückkehrt. Dieses "Zurückkehren der hemmenden Aktivität" vermittelt die typischen rhythmischen Zuckungen.

Diese Aussage ist also quasi richtig:

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Ah Danke

Sowas kommt in den Physiobüchern finde ich zu kurz, da stehen dann nur einige Krankheiten aber der der zugrundelegende Mechanismus ist selten erklärt.

Die Motorik benutzt auch u.a. einen thalamo-kortikale Erregungskreise, da es vom Cortex über die Basalganglien zum Thalamuis und dann wieder in den Cortex geht , oder?

jörg · Anmeldungsdatum: 12.12.2010 Beiträge: 2107 Wohnort: Bückeburg

Firelion · Anmeldungsdatum: 27.08.2009 Beiträge: 1878

Danke, ich glaub das meiste habe ich verstanden smile