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Erkennung infizierter Zellen durch natürliche Killerzellen
 
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PaGe
Moderator


Anmeldungsdatum: 19.03.2007
Beiträge: 3537
Wohnort: Hannover

BeitragVerfasst am: 29. Jul 2013 17:14    Titel: Erkennung infizierter Zellen durch natürliche Killerzellen Antworten mit Zitat

Wenn eine Körperzelle infiziert ist, prozessiert sie virale Proteine und heftet sie als Epitope an MHC-I oder bildet kaum noch MHC-I. Des Weiteren schüttet die infizierte Zelle Cytokine (Stress-Botenstoffe) aus.

Die natürliche Killerzelle hat Rezeptoren mit aktivierender und hemmender Wirkung. Beim Abtasten von gesunden Zellen werden vor allem die hemmenden Rezeptoren stimuliert. Sie werden durch MHC-I ausgelöst, die körpereigene Epitope tragen. Sollten die MHC-I mit körpereigenen Epitopen fehlen, gibt es keine hemmende Wirkung mehr. Die aktivierenden Rezeptoren werden durch die MHC-I mit viralen Epitopen stimuliert.
Wenn der aktivierende Effekt überwiegt, verschmelzen die Granula mit der NK-Zellmembran und setzen Perforin und Proteasen frei. Die Perforine bilden Löcher in die infizierte Zelle. Die Proteasen gelangen durch die Poren und lösen in der Zelle die Apoptose aus.

Soweit habe ich das aus verschiedenen Quellen herausgelesen. Was ich mich allerdings noch Frage ist:
1. Erkennt die NK wirklich die Epitope der viralen Bestandteile, da ich in einigen Quellen auch gelesen habe, dass nur das Fehlen der MHC-I (neben Cytokinen) für die Aktivierung reicht.
2. Erkennt die NK wirklich die körpereigenen Epitope. Im Grunde müssten die ja ziemlich Variabel sein, da es zahlreiche Proteine in der Zelle gibt. Und um die alle zu erkennen, müsste es zahlreiche Rezeptoren geben. Außerdem müsste die Zelle dann wahrscheinlich auch eine Art "Training" durchlaufen, was ja eigentlich nur im Thymus geschieht, wo NK-Zellen aber nicht reifen.

_________________
Die deutsche Rechtschreibung ist Freeware, du darfst sie kostenlos nutzen. Aber sie ist nicht Open Source, d. h., du darfst sie nicht verändern oder in veränderter Form veröffentlichen.
Daniel35



Anmeldungsdatum: 10.09.2012
Beiträge: 512

BeitragVerfasst am: 29. Jul 2013 19:21    Titel: Antworten mit Zitat

Ich kann jetzt nur auf "Schütt-Bröker, Grundwissen Immunologie, S. 27" zitieren:
Zitat:
Die aktivierenden NKG2D-Rezeptoren
binden an die MHC-IB-Moleküle MIC-A,
MIC-B, deren Expression bei „gestressten“ Zellen
ansteigt. Die Liganden vieler aktivierender
NK-Zell-Rezeptoren sind noch nicht bekannt.
1. NK-Zell-Rezeptoren und MHC werden unabhängig
voneinander vererbt.
2. NK-Zell-Rezeptoren werden klonal exprimiert,
d. h. verschiedene NK-Zellen eines
Organismus können sich in ihrem Rezeptorrepertoire
unterscheiden.
3. Jede NK-Zelle exprimiert mindestens einen
inhibitorischen Rezeptor, welcher an mindestens
ein MHC-I-Allel des Organismus binden
kann. Bei normaler MHC-I-Expression
sind also alle NK-Zellen gehemmt.
4. Wenn Zellen einzelne MHC-I-Allele verlieren
oder vermindert exprimieren (missing
self), was bei Tumoren und Virusinfektionen
häufig vorkommt, werden einzelne NK-Zell-
Klone enthemmt (Abb. 5.16).
5. Aber nur dann, wenn eine NK-Zelle zusätzlich
ein aktivierendes Signal erhält, zum Beispiel
weil die Tumorzelle bzw. die infizierte
Zelle „gestresst“ ist und Liganden der aktivierenden
NK-Rezeptoren exprimiert, wird sie
lytisch aktiv.
Schließlich wird der FcγRIII (CD16) in hoher
Dichte auf NK-Zellen exprimiert und ist ein
bedeutender aktivierender NK-Zell-Rezeptor.
[/quote]
PaGe
Moderator


Anmeldungsdatum: 19.03.2007
Beiträge: 3537
Wohnort: Hannover

BeitragVerfasst am: 29. Jul 2013 20:15    Titel: Antworten mit Zitat

Demnach schütten die Zellen also nicht nur irgendwelche Botenstoffe aus, sondern bauen dann Proteine (MIC-A/-B), die den MHC zwar ähnlich sind, aber eigentlich ein Extramarker darstellt, der den aktivierenden Rezeptor auslöst. Zusätzlich wird allerdings noch ein "verändertes" MHC-I benötigt. Dann macht es auch mechanismisch einen Sinn.

Es bleibt noch ein wenig die Frage, wie die NK es schaffen, MHC-I zu identifizieren, wenn völlig unterschiedliche Proteine in dem Spalt gebunden haben. Oder es ist einfach so, dass das Epitop eigentlich gar nicht erkannt wird, sondern nur die fehlende Passform des MHC-I der Auslöser ist. Das würde ja auch wieder Sinn machen, da die Passung eine Reaktion (Inhibition) in der Zelle auslöst. Und im Zuge der Evolution können ja durchaus bevorzugte Bestandteile aus dem eigenen Proteincocktail eingebaut werden, sodass bestimmte NK-Rezeptoren dann passen.

Danke für den Hinweis. Eigentlich hatte ich nämlich diese Seiten schon gelesen, habe mich da aber zu sehr auf die MHC-I konzentriert.

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jörg



Anmeldungsdatum: 12.12.2010
Beiträge: 2109
Wohnort: Bückeburg

BeitragVerfasst am: 30. Jul 2013 08:38    Titel: Antworten mit Zitat

PaGe hat Folgendes geschrieben:
Demnach schütten die Zellen also nicht nur irgendwelche Botenstoffe aus, sondern bauen dann Proteine (MIC-A/-B), die den MHC zwar ähnlich sind, aber eigentlich ein Extramarker darstellt, der den aktivierenden Rezeptor auslöst. Zusätzlich wird allerdings noch ein "verändertes" MHC-I benötigt.


Na ja, MIC-A/-B gehören schon zur MHC-I-Familie. Es sind die HLA-Proteine, die die meisten Polymorphismen aufweisen.

PaGe hat Folgendes geschrieben:
Es bleibt noch ein wenig die Frage, wie die NK es schaffen, MHC-I zu identifizieren, wenn völlig unterschiedliche Proteine in dem Spalt gebunden haben.


Nk-Zellen erkennen das MHC-I selbst und nicht das daran gebundene Peptid.

Ich versuche mal, in Kürze die Aktivierung der NK-Zellen im Infektionsverlauf zu rekonstruieren: Als erstes wandern Makrophagen in den "Infektionsherd" ein und sezernieren u.a. IL12. Neben einer Differenzierung der CD4-T-Zellen in TH1-Zellen aktiviert dieses Cytokin auch NK-Zellen, welche im Blutstrom zirkulieren. Die infizierte Zelle an sich reagiert auf die Infektion mit einer IFN-Antwort, welches u.a. in einem "Auto-Feedback-loop" die MHC-I-Dichte auf der Zelloberfläche der infizierten Zelle erniedrigt bzw. alteriert, während MHC-I auf den nicht-infizierten Nachbarzellen erhöht exprimiert wird. IFN können aber auch NK-Zellen aktivieren und damit zur Degranulation dieser führen oder sie zur Sekretion verschiedener NK-Zytikine (z.B. IFN gamma) bringen. Diese herabgesetzte MHC-Dichte auf infizierten Zellen sorgt nun zu einer Enthemmung der NK-Zellen, während die nicht-infizierten Zellen vermehrt gegen die NK-Angriffe geschützt sind (je mehr MHC-I, desto grösser der Schutz). Man kann sich das so vorstellen, dass die NK-Zellen ständig "auf Patroullie" sind und sich Zellen "anschauen". Ist MHC-I genügend vorhanden, so werden sie gehemmt, fehlt es oder sind die nötigen MHC-Bindungsstellen für NK-Zellen alteriert oder vermindert, werden die NK-Zellen enthemmt.

Es kann aber auch sein, dass die NK-Zellen über MHC-I gar nicht so gut zwischen "krank" und "gesund" unterscheiden, sondern auf Alterationen in anderen Glykoproteinen reagieren, die mit einer Infektion einhergehen. So ganz klar ist das noch nicht. Die Grundlage auf der Seite der NK-Zellen für dieses Verhalten ist aber ein extrem hoher Polymorphismus der NK-Rezeptoren. Für deren Aktivität sind im Wesentlichen zwei Rezeptortypen verantwortlich: Die "Killing-Rezeptoren" (eine hetreogene Gruppe verschiedener Rezeptortypen) erkennen ein grosses Spektrum an verschiedenen Glykoproteinrezeptoren, die auf vielen Zellen anzutreffen sind. Die inhibitorischen Rezeptoren erkennen MHC-I. Dann verfügt die NK-Zelle noch über Fc-Rezeptoren, die die Fc-Teile von Antikörpern erkennen. Diese aktivieren die NK-Zelle auch und modulieren die Immunantwort.

Ich hoffe, ich konnte helfen.

_________________
RNA?- just another nucleic acid?
PaGe
Moderator


Anmeldungsdatum: 19.03.2007
Beiträge: 3537
Wohnort: Hannover

BeitragVerfasst am: 30. Jul 2013 14:29    Titel: Antworten mit Zitat

Auch ein Dank an dich.
In einem Skript stand, dass die Enthemmung durch fehlende MHC-I alleine wohl nicht ausreicht, sondern wirklich noch die "Killing-Rezeptoren" benötigt bzw. aktiviert werden müssen. Was ich allerdings faszinierend finde, ist, dass es scheinbar möglich ist für das Immunsystem relativ sicher fremde Glykoproteine zu erkennen. Bei T-Zellen gibt es extra noch die Zwischenstation in der Thymusdrüse und die unspezifische IA kann offensichtlich in Knochenmark schon derart trainiert/selektiert werden.

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